水戸学の中核をなすものとして、尊皇攘夷（そんのうじょうい）思想があります。弘道館の基本方針を述べた書『弘道館記』（藤田東湖が起草）には、すでに「尊皇攘夷」の言葉が用いられており、「朝廷と幕府が対立したら、たとえ幕府に背くことになっても朝廷に弓矢を向けてはならない」というのが徳川斉昭の主張でした。
このため水戸藩は、徳川御三家という立場にありながら、尊皇攘夷の姿勢を強めていきます。そして尊皇攘夷の思想は、異国船の来航や幕藩体制の動揺といった内憂外患の情勢において、実践的な政治理論として水戸藩外にも広く伝わり、支持を広げていくのでした。

幕政に参画するようになった徳川斉昭は、大老の井伊直弼と対立します。将軍継嗣問題では斉昭ら一橋派は慶喜（斉昭の七男）を推し、井伊直弼ら南紀派は徳川慶福（よしとみ）（のちの家茂（いえもち））を推しました。
また、一橋派が攘夷派であるのに対し南紀派は開国派で、直弼は孝明天皇の勅許（ちょっきょ）を待つことなく独断で安政五カ国条約（日米、日蘭、日露、日英、日仏）を締結してしまいます。
こうした情勢を鑑み、徳川斉昭は朝廷に接近。すると、孝明天皇から水戸藩に「戊午（ぼご）の密勅」（幕政改革の勅書）が下されます。井伊直弼は前例のない朝廷による政治介入に警戒心を強め、密勅に関与した公家や藩士を弾圧。8名を死刑にし、100名以上が投獄されます。この「安政の大獄」によって、徳川斉昭は永蟄居を命じられ、政治生命を絶たれました。

不服に思った水戸藩士ら17名は、水戸藩を脱藩して浪人となり、1860（安政7）年3月3日に江戸城桜田門外（東京都千代田区霞が関）で井伊直弼を暗殺します。これが有名な「桜田門外の変」です。

その後まもなく徳川斉昭が病死すると、斉昭を支えた尊攘派「天狗党」が活動を激化させていき、1864（元治元）年3月、藤田小四郎（東湖の四男）は武田耕雲斎（こううんさい）を首領に迎え入れて筑波山で挙兵。軍用金調達の名目の下、商家から金品を強奪し、大子村（久慈郡大子町）から上洛を目指して進軍を開始します。
しかし、天狗党が頼みの綱とした一橋慶喜は、反対に天狗党討伐のための軍を出します。このため天狗党は、越前国新保（しんぼ）宿（福井県敦賀市）で幕府軍に降伏するのでした。この一連の天狗党の乱で、水戸藩は多くの人材を失ってしまったのです。

『水戸市史 中巻』（水戸市、1982年）、室伏勇『写真紀行 天狗党追録』（暁印書館、2001年）を元に作成。

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