1542（天文11）年、大内軍は尼子氏を攻略するために出雲に出陣しました。文治派の相良武任（さがらたけとう）が寝返り工作を展開しつつ、赤穴城（あかなじょう）を攻撃。尼子氏に従っていた国衆を寝返らせることで、大内軍は勝利を治めました。
しかし続く月山富田城（がっさんとだじょう）の戦いでは大苦戦を強いられます。攻城の成果は上がらず、一旦大内側に寝返った国衆が再び尼子側に寝返る事態まで発生。大内義隆は撤退を余儀なくされ、海路から敗走しました。この撤退の途中で、後継者予定だった大内晴持（はるもち）が死亡。陸路撤退した軍も尼子軍から追撃され、大きな打撃を受けます。

『陰徳太平記（いんとくたいへいき）』には「大内義隆は月山富田城の敗戦で軍事面へ興味を失い、文化に傾倒した」とありますが、山口に戻った大内義隆はすぐに各地へ軍を派遣し、石見（いわみ）と安芸（あき）の守りを固めています。その後は大内水軍に村上海賊衆を攻撃させ、芸予（げいよ）諸島を支配。この結果大内氏の勢力範囲は歴代最大となりました。1548（天文17）年には朝廷から、武家としては破格の高位である従二位（じゅにい）を賜るなど、軍事的にも政治的にも精力的に活動しています。

しかしこのころから、大内氏の家中に亀裂が入り始めます。月山富田城の戦いで敗戦して以降、大内義隆本人が出陣しないことに対して、内政的だと危機感を持つ家臣が増えてきたのです。しかも大内義隆は文治派である相良武任を重用。隆房を筆頭とする武功派との対立も深まっていきました。隆房は何度も大内義隆に進言しますが状況は変わらず、隠居を提案するも聞き入れてもらえませんでした。

ついに隆房は、大内義隆を討つ決意を固めるのです。謀反にあたって協力を求めたのが、安芸国人領主連合の盟主・毛利元就（もうりもとなり）です。謀反決行のちょうど1年前に当たる1550（天文19）年8月、隆房は毛利元就父子に「2人の重臣と相談し、大内義隆を廃して義隆の子を擁立することに合意した。このことを毛利から他の国人領主に伝えてほしい」という手紙を送ります。当時の毛利氏は大内氏に従っていましたが、陰で隆房の謀反に協力していたのです。

このころになると大内の家中でも「隆房が謀反を企てているのではないか」という噂が出始めます。隆房の謀反計画を告発し「今のうちに、隆房を討つべきだ」と進言した家臣もいましたが、大内義隆は「隆房がそんなことをするはずがない」と全く聞き入れませんでした。

1551（天文20）年8月20日、隆房が厳島（いつくしま）と桜尾城（さくらおじょう）を接収。毛利軍も佐東銀山城（さとうかなやまじょう）など安芸国内の大内氏の城を奪い、隆房の動きに呼応しました。隆房の動きが怪しいと耳にしてもなお、大内義隆は動こうとしませんでした。それほど、隆房のことを信頼していたのかもしれません。

8月28日に隆房が山口に侵攻してきたのを聞いた大内義隆は、ついに大内御殿を出て法泉寺（ほうせんじ）（現在の山口県庁の裏手付近）に退却。従う武将は、ほとんどいなかったといいます。翌日、山口を放棄した大内義隆は長門仙崎（ながとせんざき）へ逃亡。海路で石見に逃げようとしますが風や雨に阻まれて叶わず、長門深川（ふかがわ）の大寧寺（だいねいじ）で自害しました。

挙兵からわずか3日（この年は8月が29日までしかなかった）で、大内義隆を自害に追い込みます。

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