秀吉軍は5月5日（3月28日）に小倉城に到着、5月8日（4月1日）には岩石城（福岡県田川郡添田町添田）を攻略、5月23日（4月16日）には肥後隈本（熊本県熊本市）に、26日（19日）には肥後八代（熊本県八代市）に到着。さらに、6月1日（4月25日）には筑後佐敷（熊本県葦北郡芦北町）、翌日に肥後水俣（熊本県水俣市）と進み、6月4日（4月28日）には平佐城（薩摩川内市平佐町）での戦いに勝利しました。それが薩摩の最後の抵抗でした。

島津義久はいったん鹿児島に戻り、6月13日（5月8日）、泰平寺（薩摩川内市大小路町）に滞留していた秀吉のもとを訪れて降伏。その後、結果として島津は薩摩、大隈と日向の一部を安堵されることになりました。名族だからというのが理由だったとされています。また、大友氏と同様、相良氏も安堵されました。

真っ先に兵を挙げたのは、菊池三家老だった隈部親永（くまべちかなが）でした。隈部親永は国衆とはいえ、6万石以上の大名に匹敵する勢力を持っていましたが、佐々軍の攻撃で居城・隈府城（菊池城：熊本県菊池市）は落城。隈部親永は約1万8000人の武士農民とともに山鹿の城村城に立てこもりました。
また、和仁城（田中城：熊本県玉名郡和水町）には和仁親実（ちかざね）が1万数千人の武士農民と立てこもったほか、神尾城（大田黒城：同上）には大津山家稜が立てこもって抵抗を続けました。その事態に佐々は秀吉に援軍を依頼。秀吉が九州・四国各藩から約2万人の軍勢を送り込み、やっと事態を収拾しました。

国衆一揆の最後の砦になったのが和仁城でした。城主・和仁親実らはわずか900人の兵力で豊臣勢1万人を迎え撃ち、2ヶ月にわたる攻防を展開しました。

その後、秀吉は加藤清正や福島正則らの武将を派遣し、反抗した国衆を徹底的に処分し、検地、課税額の決定を強行、肥後の中世を支配してきた国衆のほとんどは滅びました。同年には、肥後の新領主として北に加藤清正、南に小西行長が任命された。

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