いったんは就職したものの、行員時代に「月刊漫画ガロ」（青林堂）で白土三平（しらとさんぺい）氏の『カムイ伝』（第一部）に触れます。日置藩という架空の藩を舞台に、江戸時代の百姓一揆が起きるまでの階級闘争の様子を丹念に描いた作品ですが、写実的な劇画タッチで美しくも厳しい農村の四季が丹念に描き込まれていたのです。秋田県南の豪雪地帯で生まれ育った矢口高雄氏にとっては、おおいに触発されるところがあったのでしょう。

漫画家になる夢が再燃した矢口高雄氏は、行員生活の傍らに作品を描き、「月刊漫画ガロ」誌に投稿するようになります。

1968（昭和43）年に上京して編集部に持ち込みをした際には、同誌の看板作家である水木しげる氏（『悪魔くん』『ゲゲゲの鬼太郎』など）の仕事場に案内され、当時水木プロで仕事を手伝っていたつげ義春氏（『ねじ式』『無能の人』など）や池上遼一氏（『男組』『クライングフリーマン』など）から作画のアドバイスをされました。

そして1969（昭和44）年に『長持唄考』で作家としてデビューし、翌1970（昭和45）年には羽後銀行を退職。専業作家となるために、妻子を故郷に残して上京しました。このとき矢口高雄氏は30歳で、当時としては異例ともいえる「遅咲き」の作家でした。

短編などに取り組みながら、やがて自身の趣味である釣りを題材にした連載作『釣りキチ三平』を手がけます。写実的な農村や渓流の描写は、自身が憧れた白土三平作品を彷彿とさせるものがありました。

本作の主人公・三平三平（みひらさんぺい）は秋田の山間の農村に住む魚釣りが大好きな少年で、日本中の「伝説の魚」や「大物釣り」に挑みます。

それまで“趣味としての釣り”といえば、どちらかというと「年配の男性の娯楽」と相場が決まっていましたが、『釣りキチ三平』は釣りに対する世間のイメージを「スポーツレジャー」へと塗り替えたのです。まさしく社会現象といえるほどの大ブームとなり、矢口高雄氏は押しも押されもせぬ人気作家となったのでした。

1995（平成7）年には矢口高雄氏の故郷である横手市増田町に、日本で初めて漫画をテーマにした美術館「増田町まんが美術館」（現・横手市増田まんが美術館）が開館（矢口氏が初代名誉館長）。

矢口高雄氏をはじめ、さまざまな作家の作品原画が展示され、日本の漫画文化の普及に大きく寄与しています。

『釣りキチ三平』
1973（昭和48）年から「週刊少年マガジン」（講談社）で連載。魚釣りが大好きな少年が、日本や世界を舞台にあらゆるスタイルの釣りに挑みます。1974（昭和49）年に第5回講談社出版文化賞（児童まんが部門）受賞。

『マタギ』
1975（昭和50）年から「週刊漫画アクション」（双葉社）で連載。奥羽山脈の山里を舞台に、厳しい大自然にさらされながら野生動物に立ち向かう猟師たちの物語。1976（昭和51）年に第5回日本漫画家協会賞・大賞受賞。

『9で割れ!! 昭和銀行田園支店』
1993（平成5）年から「小説中公」（中央公論新社）で連載。自身の幼少期から銀行員時代を経て、漫画家を志して「ガロ」に持ち込み、水木しげるらと出会うまでの前半生を描いた半自伝的エッセイ漫画。

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